2015年4月期改編で放送を開始した『水曜歌謡祭』が改題・枠移動となったことに伴い、その後継番組として企画されたもので、当番組は超常現象やミステリーサークルなど、世界各地にはびこる様々な謎を現地取材を中心軸に描く[1]。2015年3月3日に『カスペ!』で放送された『21世紀なのにまだまだあった!世界の何だコレ!?ミステリーSP』と、同年7月5日に放送された『世界の何だコレ!?ミステリーSP!』をレギュラー化したもの。
司会進行役には雨上がり決死隊ときゃりーぱみゅぱみゅが起用される。雨上がり決死隊は2015年9月で放送終了した『世界行ってみたらホントはこんなトコだった!?』からの起用で、かつ同番組以来半年振りに同時間に復帰し、きゃりーは、2012年に同局系（関西テレビ制作）の『キャサリン』シリーズの司会を務めたことがあるが、ゴールデンタイム枠においては初めてのレギュラー司会となる[2]。
2016年9月28日 19:00 – 22:48に、当番組過去最長となる228分（3時間48分）の拡大版が放送された。
2016年10月12日には『世界の何だコレ!?ミステリー&有名人ギャップ大賞』（19:00 – 23:18）が、本番組と『有名人ギャップ大賞』の合体スペシャルが放送され、本番組は19:00 – 21:00に2時間の拡大版が放送された。
2018年4月改編で『おじゃMAP!!』の後継番組として、本番組は同月4日から放送時間を57分繰り上げて19:00開始に変更（ただし枠移動後初回から3回連続で21:00までの2時間SP〈20:54に飛び降り点あり〉）。なおこの改編に伴い、水曜19時台と20時台のスポンサーも入れ替わった[注 1]。
2018年8月8日（フジテレビの日）には、20時台の『林修のニッポンドリル』との合体スペシャルが放送された（19:00 – 21:00〈一部系列局は20:54に飛び降り〉）。以降も不定期で合体スペシャルが放送されている。
2018年10月からは20時台のフライングスタートが廃止されて、20:00終了となった。
2019年6月24日に、宮迫博之による闇営業問題で当時の所属事務所・吉本興業から当面の間芸能活動謹慎処分を受けたことを受け、出演を自粛。また、番組の予定表からも宮迫の名前が削除され、司会者の表記は蛍原ときゃりーのみが記載されている。なお、同年7月17日の放送分では、ナインティナインの岡村隆史が、8月7日放送分は千原ジュニアもゲストとして出演している。宮迫は7月19日に吉本から契約解消された。
2020年4月以降、隔週で当番組と『林修のニッポンドリル』が通常放送（19:00 – 20:00）および交互2時間スペシャル（19:00 – 21:00）の放送を行う傾向がある[注 2]。
2020年11月18日の『秋のUFO祭り!2時間SP』にて150回目の放送となった[3]。
2022年2月23日には平均世帯視聴率が13.0％の高数字を記録した（数字は関東地区、ビデオリサーチ日報調べ）